תומאס ג'פרסון, דמוקרט-רפובליקני, זכה בנשיאות מג'ון אדמס בבחירות של 1800. השיאים והמורידות סימנו את יוזמות מדיניות החוץ שלו, שכללו את רכישת לואיזיאנה המוצלחת להפליא, ואת חוק האמברגו האיום.
שנים בתפקיד: קדנציה ראשונה, 1801-1805; הקדנציה השנייה, 1805-1809.
דירוג מדיניות חוץ: קדנציה ראשונה, טובה; הקדנציה השנייה, הרת אסון
מלחמת ברברי
ג'פרסון היה הנשיא הראשון שהתחייב את כוחות ארה"ב למלחמת חוץ. שודדי ברברישיט מטריפולי (כיום בירת לוב) וממקומות אחרים בצפון אפריקה, דרש זה מכבר תשלומי מחווה מספינות סוחר אמריקאיות המונחות על הים התיכון. אולם בשנת 1801 הם העלו את דרישותיהם, וג'פרסון דרש להפסיק את הנוהג בתשלומי שוחד.
ג'פרסון שלח ספינות של חיל הים האמריקני ומנחת נחתים למרינס לטריפולי, שם התקיימה התקשרות קצרה עם שודדי ים את המיזם המוצלח הראשון של ארצות הברית מעבר לים. הסכסוך סייע גם לשכנע את ג'פרסון, מעולם לא תומך בצבאות עומדים גדולים, שארצות הברית זקוקה לקדר צבאי מיומן באופן מקצועי. ככזה הוא חתם על חקיקה להקמת האקדמיה הצבאית של ארצות הברית בווסט פוינט.
רכישת לואיזיאנה
בשנת 1763, צרפת איבדה את מלחמת צרפת והודו
לבריטניה. לפני שהחוזה של פריז משנת 1763 הפשיט אותה לצמיתות מכל השטח בצפון אמריקה, צרפת ניתנה את לואיזיאנה (שטח מוגדר בערך במערב של נהר מיסיסיפי ודרומית למקביל 49 לספרד לצורך "שמירה דיפלומטית". צרפת תכננה להשיג אותה מספרד בספרד עתיד.העסקה עוררה את עצביה של ספרד משום שחששה לאבד את השטח, תחילה לבריטניה, אחר כך לארצות הברית לאחר 1783. כדי למנוע פלישות, ספרד כבה מדי פעם את המיסיסיפי לסחר אנגלו-אמריקני. הנשיא וושינגטון, באמצעות הסכם פינקני בשנת 1796, ניהל משא ומתן על סיום להתערבות ספרדית בנהר.
בשנת 1802, נפוליאון, כיום קיסר צרפת, תכנן להשיב את לואיזיאנה מספרד. ג'פרסון הכיר בכך שרכישה מחודשת של צרפת על לואיזיאנה תשלול את אמנת פינקני, והוא שלח משלחת דיפלומטית לפריס כדי לנהל משא ומתן חוזר על זה.
בינתיים, חיל צבאי ששלח נפוליאון לכבוש מחדש את ניו אורלינס התפרע ממחלות ומהפכה בהאיטי. לאחר מכן היא נטשה את משימתה, וגרמה לנפוליאון לשקול את לואיזיאנה יקרה ומסורבלת מכדי שתוכל לקיים אותה.
בפגישה עם המשלחת האמריקאית, הציעו שרי נפוליאון למכור לארצות הברית את כל לואיזיאנה תמורת 15 מיליון דולר. לדיפלומטים לא הייתה הסמכות לבצע את הרכישה, ולכן הם כתבו לג'פרסון וחיכו שבועות לתגובה.
ג'פרסון העדיף פרשנות מחמירה לחוקה; כלומר, הוא לא העדיף רוחב רוח בפירוש המסמך. הוא עבר בפתאומיות לפרשנות חוקתית רופפת של הרשות המבצעת וסדר את הרכישה. בכך הכפיל את גודל ארצות הברית בזול וללא מלחמה. ה רכישת לואיזיאנה היה של ג'פרסון הישג המדיניות והחוץ הגדול ביותר.
חוק אמברגו
כשהתגברה הלחימה בין צרפת לאנגליה, ניסה ג'פרסון לתכנן מדיניות חוץ המאפשרת לארצות הברית לסחור עם שני לוחמי הלחימה בלי לקחת צד במלחמתם. זה היה בלתי אפשרי, בהתחשב בכך ששני הצדדים ראו כי הסחר עם האחר הוא מעשה מלחמה דה-פקטו.
בעוד ששתי המדינות הפרו "זכויות סחר ניטרליות" אמריקאיות עם שורה של מגבלות סחר, ארצות הברית ראתה את הגדולה בריטניה היא המפרה הגדולה ביותר בגלל התרגול שלה - חטיפת מלחים אמריקניים מספינות אמריקאיות לשרת בבריטים חיל הים. בשנת 1806 העביר הקונגרס - שנשלט כעת על ידי דמוקרטים-רפובליקנים - את חוק אי-היבוא, שאסר על יבוא סחורות מסוימות מהאימפריה הבריטית.
המעשה לא היטיב, וגם בריטניה הגדולה וגם צרפת המשיכו לשלול זכויות נייטרליות אמריקאיות. הקונגרס וג'פרסון הגיבו בסופו של דבר בחוק האמברגו בשנת 1807. המעשה, תאמינו או לא, אסר סחר אמריקאי עם כל המדינות - תקופה. בהחלט, המעשה כלל פרצות, ו- כמה סחורות זרות נכנסו בזמן שמבריחים הגיעו כמה סחורה אמריקאית בחוץ. אולם המעשה עצר את עיקר המסחר האמריקני ופגע בכלכלת המדינה. למעשה, היא הרסה את כלכלת ניו אינגלנד, שהסתמכה כמעט אך ורק על סחר כדי לתמוך בכלכלתה.
המעשה נשען, בחלקו, על חוסר יכולתו של ג'פרסון לקבוע מדיניות חוץ יצירתית למצב. הוא גם הצביע על שחצנות אמריקאית שהאמינה כי המדינות הגדולות באירופה היו מערות ללא סחורות אמריקאיות.
חוק האמברגו נכשל, וג'פרסון סיים את זה ימים ספורים לפני שעזב את תפקידו במרץ 1809. זה סימן את הנקודה הנמוכה ביותר בניסיונות מדיניות החוץ שלו.