עם אחוז קבלה של 92%, אוניברסיטת מפלי סיו נגישה ברובה למי שנרשם בכל שנה. תלמידים מעוניינים יצטרכו להגיש בקשה, שתוכל למצוא באתר בית הספר. חומרים נדרשים נוספים כוללים תמלילי תיכון וציונים מ- SAT או ACT.
בתחילת שנות השמונים של המאה ה -19, משלחה של כנסיות בפטיסטים באזור שכרה מוסד להשכלה גבוהה, בסיול פולס בדרום דקוטה, ובמקור כינתה אותו מכון מכללת דקוטה. במשך כל השנים הבאות, בית הספר התמזג עם המכללות השכנות, איבד והחזיר את ההסמכה ועבר שינויים אחרים; אוניברסיטת מפלי סיו מציעה כעת 40 סטודנטים לתואר ראשון וקומץ לתארים מתקדמים לסטודנטים שלה. מחוץ לכיתה, התלמידים יכולים לקחת חלק בלמעלה ממאה מועדונים וארגונים המנוהלים על ידי סטודנטים, החל מהאקדמי לפנאי. בחזית האתלטית, ה- USF Cougars מתחרים במחלקת ה- NCAA II, בוועידת האתלטים של Great Plains.