אלכסנדר הגדול הקים את מה שיהפוך לעיר אלכסנדריה הקוסמופוליטית, העשירה התרבותית והעשירה במצרים בסוף המאה הרביעית לפני הספירה. לאחר מותו של אלכסנדר, גנרלים שלו חילקו את האימפריה. גנרל בשם תלמי הופקד על מצרים. שושלת תלמי שלו שלטה באלכסנדריה ובשאר מצרים עד שהקיסר הרומי אוגוסטוס הביס את מלכתה המפורסמת ביותר (קליאופטרה).
שימו לב שאלכסנדר ותלמי היו מקדונים ולא מצרים. אנשי צבא אלכסנדר היו בעיקר יוונים (כולל מקדונים), שחלקם התיישבו בעיר. בנוסף ליוונים, הייתה באלכסנדריה גם קהילה יהודית משגשגת. עד שרומא השתלטה, אלכסנדריה הייתה האזור הקוסמופוליטי הגדול ביותר של חוף הים התיכון.
הראשון תלמי הקים את מרכז הלמידה בעיר. במרכז זה היה מקדש פולחן לסראפיס (Serapeum או Sarapeion) ובו המקדש החשוב ביותר של אלכסנדריה, המוזיאון (המוזיאון) וספריה. על איזה תלמיד נבנה המקדש ניתן להתלבט. הפסל היה דמות עטופה על כס המלוכה עם שרביט וקלתוס בראשו. סרברוס עומד לצדו.
למרות שאנו מתייחסים למרכז למידה זה כאל ספריית אלכסנדריה או הספרייה באלכסנדריה, זו הייתה יותר מסתם ספרייה. סטודנטים הגיעו מכל רחבי העולם הים תיכוני ללמוד. זה טיפח כמה מהמלומדים הידועים בעולם העתיק.
אוקליד (ג. 325-265 לפנה"ס) היה אחד המתמטיקאים החשובים ביותר אי פעם. "האלמנטים" שלו הוא מסה על גיאומטריה המשתמשת במדרגות הלוגיות של אקסיומות ומשפטים כדי ליצור הוכחות בגיאומטריה מישורית. אנשים עדיין מלמדים גאומטריה אוקלידית.
תלמי זה לא היה אחד השליטים של מצרים העתיקה בתקופה הרומית, אך מלומד חשוב בספרייה של אלכסנדריה. קלאודיוס תלמי (כ. 90-168 A.D.) כתב מסה אסטרונומית המכונה אלמגסט, מסה גאוגרפי הידוע פשוט כגאוגרפיה, יצירה בעלת ארבעה ספרים על אסטרולוגיה המכונה טטבריבליוס, ויצירות אחרות על מגוון נושאים.
היפטיה (355 או 370 - 415/416 A.D.), בתו של תיאון, מורה למתמטיקה במוזיאון אלכסנדריה, הייתה האחרון המתמטיקאי והפילוסוף הגדול של אלכסנדריה שכתב פרשנות לגיאומטריה ולימד אותה את הניאו-אפלטוניזם סטודנטים. היא נרצחה באכזריות על ידי נוצרים קנאים.
Eratosthenes (כ. 276-194 B.C.) ידוע בחישובים המתמטיים והגיאוגרפיה שלו. הוא היה הספרן השלישי בספריה האלכסנדרונית המפורסמת. הוא למד תחת הפילוסוף הסטואי זנו, אריסטון, ליסניאס והמשורר-הפילוסוף קלימאכוס.