ניצחון ב מלחמת צרפת והודו פתחו אזורים חדשים בצפון אמריקה עבור מתנחלים בריטים. התושבים הקודמים, צרפת, לא הסתפקו בכך שהבריטים ניסו כעת ולא השפיעו על השטח אוכלוסיות הודיות במידה רבה. עם זאת, קולוניסטים הציפו כעת לאזורים שנכבשו זה עתה. נציגי הודו הבהירו לבריטים כי הם אינם מרוצים מכמותם והתפשטותם של המתנחלים, כמו גם מהמספר ההולך וגובר של ביצורי הבריטים באזור. נקודה אחרונה זו התחממה במיוחד מכיוון שהנושא ומתן הבריטי הבטיח שהנוכחות הצבאית היא רק כדי להביס את צרפת, אך הם המשיכו להמשיך בלי קשר. הודים רבים היו נסערים גם מהבריטים שככל הנראה הפרו את הסכמי השלום שנערכו במהלך מלחמת צרפת והודו, כמו אלה שהבטיחו שטחים מסוימים יישמרו לציד הודי בלבד.
מרד הודי ראשוני
התרעומת ההודית הזו גרמה להתקוממויות. הראשון שבהם היה מלחמת צ'רוקי, שנגרמה על ידי הפרה קולוניאלית באדמות הודיות, התקפות על הודים על ידי מתנחלים, התקפות נקמה אינדיאניות ומעשיו של מנהיג קולוניאלי קדום שניסה לסחוט את הצ'רוקי על ידי נקיטת בני ערובה. זה נמעך בדם על ידי הבריטים. אמהרסט, מפקד הצבא הבריטי באמריקה, ביצע צעדים מחמירים בסחר ומתנות. סחר כזה היה חיוני עבור האינדיאנים, אך הצעדים הביאו לירידה בסחר והגבירו מאוד את הכעס ההודי. היה גם מרכיב פוליטי למרידה ההודית, שכן נביאים החלו להטיף הפרדה משיתוף פעולה אירופי סחורה, וחזרה לדרכים ונהלים ישנים, כדרך שבה האינדיאנים יכולים לסיים את ספירלת הרעב כלפי מטה ו מחלה. זה התפשט על קבוצות הודיות, וראשים חיובי לאירופאים איבדו את השלטון. אחרים רצו את הגב הצרפתי כקונטרה לבריטניה.
מתנחלים ואינדיאנים היו מעורבים בהתכתשויות, אך ראש אחד, פונטיאק מאוטובה, פעל מיוזמתו לתקוף את פורט דטרויט. מכיוון שהדבר היה חיוני עבור הבריטים, נראה כי פונטיאק מילא תפקיד גדול בהרבה מכפי שהיה בפועל, וכל ההתקוממות הרחבה יותר נקראה על שמו. לוחמים מכמה קבוצות נהרו למצור, וחברי רבים אחרים - כולל סנקה, אוטאווה, הורונס, דלאוור ומיאמיס - בעלות ברית במלחמה נגד הבריטים כדי לתפוס מבצרים ואחרים מרכזים. מאמץ זה היה מאורגן באופן רופף, במיוחד בהתחלה, ולא הביא את יכולתם ההתקפית המלאה של הקבוצות.
הודים הצליחו לתפוס רכזות בריטיות, ומבצרים רבים נפלו לאורך הגבול הבריטי החדש, אם כי שלושה מפתחיים נותרו בידי בריטניה. בסוף יולי נפל כל מה שממערב לדטרויט. בדטרויט, קרב רץ בלאדי ראתה כוח הקלה בריטי נמחק, אך כוח נוסף שנסע בכדי להקל על פורט פיט ניצח בקרב על בוש רון, ובהמשך נאלצו הצור לעזוב. המצור על דטרויט ננטש אז עם התקרבות החורף והתגלעו חילוקי הדעות בין קבוצות הודיות, למרות שהיו על סף הצלחה.
אבעבועות שחורות
כאשר משלחת הודית ביקשה מגיני פורט פיט להיכנע, ה מפקד בריטי סירב ושלח אותם. תוך כדי כך הוא נתן להם מתנות, שכללו אוכל, אלכוהול ושתי שמיכות ומטפחת שהגיעו מאנשים שסבלו מאבעבועות שחורות. הכוונה הייתה להתפשט בקרב האינדיאנים - כפי שעשה באופן טבעי בשנים שלפני כן - ולכבוש את המצור. למרות שלא ידע על כך, ראש הכוחות הבריטיים בצפון אמריקה (אמהרסט) יעץ לפקודיו להתמודד עם המרד בכל האמצעים העומדים לרשותם, וזה כלל העברת שמיכות הנגועות באבעבועות שחורות לאינדיאנים, כמו גם הוצאתם להורג של אסירים הודים. זו הייתה מדיניות חדשה, ללא תקדים בקרב האירופאים באמריקה, אחת שנגרמה על ידי ייאוש, ולדברי ההיסטוריון פרד אנדרסון, "פנטזיות רצח עם".
מתחים לשלום ומושבות
בריטניה הגיבה בתחילה בניסיון לרסק את המרד ולהכריח את השלטון הבריטי על השטח שנמצא במחלוקת, גם כשנראה כאילו שלום ניתן להשיג באמצעים אחרים. לאחר ההתפתחויות בממשלה פרסמה בריטניה את ה-הכרזה מלכותית משנת 1763. היא יצרה שלוש מושבות חדשות בארץ שנכבשה זה עתה, אך השאירה את שאר 'הפנים' לידי האינדיאנים: אף קולוניסטים לא יכלו להתיישב במקום ורק הממשלה יכלה לנהל משא ומתן על רכישת קרקעות. רבים מהפרטים הושארו מעורפלים, כמו כיצד התייחסו לתושבים הקתולים של צרפת החדשה לשעבר על פי החוק הבריטי שאסר עליהם הצבעות ומשרדים. זה יצר מתחים נוספים עם המתיישבים, שרבים מהם קיוו להתרחב לארץ זו, וחלקם כבר היו שם. הם גם לא היו מרוצים מכך שעמק נהר אוהיו, הטריגר למלחמת הודו הצרפתית, נמסר לידי הממשל הקנדי.
הכרוז הבריטי איפשר למדינה לנהל משא ומתן עם הקבוצות המרדניות, אם כי אלה הוכיחו תודה רבה לכישלונות ואי הבנות בריטיים, שאחד מהם החזיר את השלטון באופן זמני לפונטיאק שנפל מחסד. בסופו של דבר סוכמו הסכמים, מה שהפוך רבים מהחלטות המדיניות הבריטיות שהתקבלו לאחר המלחמה, ואיפשרו מכירת אלכוהול לאינדיאנים ומכירת נשק בלתי מוגבלת. ההודים הגיעו למסקנה לאחר המלחמה שהם יכולים להרוויח ויתורים מהבריטים באלימות. הבריטים ניסו למשוך לאחור מהגבול, אך הפולשים הקולוניאליים המשיכו לזרום והעימותים האלימים נמשכו, גם לאחר העברת קו הפרדה. פונטיאק, לאחר שאיבד את כל היוקרה, נרצח מאוחר יותר באירוע לא קשור. איש לא ניסה לנקום במותו.