סכסוך שהתרחש כתוצאה מטינה מקסיקנית על הסיפוח האמריקני לטקסס ו בסכסוך הגבול, מלחמת מקסיקו-אמריקה מייצגת את המחלוקת הצבאית הגדולה היחידה בין השניים אומות. המלחמה נלחמה בעיקר בצפון מזרח מקסיקו ובמרכזה והביאה לניצחון אמריקאי מכריע. כתוצאה מהמלחמה נאלצה מקסיקו לוותר על מחוזותיה הצפוניים והמערביים, המהווים כיום חלק ניכר ממערב ארצות הברית.
את הסיבות למלחמת מקסיקו-אמריקה ניתן לייחס לזכותה של טקסס בעצמאותה ממקסיקו בשנת 1836. במשך תשע השנים הבאות, רבים בטקסס העדיפו את הצטרפותם לארצות הברית, עם זאת, וושינגטון לא נקטה בפעולות בגלל החשש מפני התגברות הסכסוך בין החלקים ומכעיס את מקסיקו. בשנת 1845, לאחר בחירתו של המועמד לפרסום הסיפוח, ג'יימס ק. פולק, טקסס התקבלה באיחוד. זמן קצר לאחר מכן החל סכסוך עם מקסיקו בגבול הדרומי של טקסס. שני הצדדים שלחו כוחות לאזור, וב- 25 באפריל 1846 הותקפה סיירת פרשים של ארה"ב בהנהגתו של סרן סת 'ת'ורנטון על ידי חיילים מקסיקנים. בעקבות "פרשת ת'ורנטון", ביקש פולק מהקונגרס הכרזת מלחמה שיצאה ב- 13 במאי.
ב- 8 במאי 1846 תא"ל אלוף זכרי טיילור עבר ל להקל על פורט טקסס, כשהוא יורט בשעה פאלו אלטו
על ידי חיילים מקסיקניים תחת אלוף מריאנו אריסטה. בקרב שהתפתח לאחר מכן טיילור הביסה את אריסטה. הקרב נמשך למחרת בשעה רסקה דה לה פלמה, עם אנשיו של טיילור המניעים את המקסיקנים חזרה לאורך ריו גראנדה. מחוזק, טיילור התקדם למקסיקו ובעקבות לחימה קשה, כבש את מונטריי. עם תום הקרב, הציע טיילור למקסיקנים הפסקת האש של חודשיים בתמורה לעיר. מהלך זה הכעיס את פולק שהחל לפשט את צבא הגברים של טיילור לשימוש בפלישה למרכז מקסיקו. הקמפיין של טיילור הסתיים בפברואר 1847, כאשר 4,500 אנשיו זכו בניצחון מדהים על 15,000 מקסיקנים בבית הקרב על בואנה ויסטה.באמצע שנת 1846 נשלח הגנרל סטיבן Kearny מערבה עם 1,700 גברים כדי לתפוס את סנטה פה וקליפורניה. בתוך כך, כוחות חיל הים האמריקני, בפיקודו של הקומודור רוברט סטוקטון, ירדו לחופי קליפורניה. בעזרת מתיישבים אמריקנים הם כבשו במהירות את העיירות לאורך החוף. בסוף 1846 הם סייעו לחייליו המותשים של קירני עם הגיחה מהמדבר ויחד אילצו את הכניעה הסופית של הכוחות המקסיקנים בקליפורניה.
ב- 9 במרץ 1847, הגנרל ווינפילד סקוט נחת 10,000 איש מחוץ לוורקרוז. אחרי מצור קצר, הוא כבש את העיר ב- 29 במרץ. כשהם עוברים פנימה, כוחותיו ניצחו צבא מקסיקני גדול יותר בשעה סרו גורדו. כשצבאו של סקוט התקרב למקסיקו סיטי, הם נלחמו במגעים מוצלחים בשעה קונטררות, צ'ורובוסקו, ו מולינו דל ריי. ב- 13 בספטמבר 1847, סקוט פתח במתקפה על מקסיקו סיטי עצמה, תקיפה את טירת צ'אפולטפק ולכידת שערי העיר. לאחר כיבוש מקסיקו סיטי, הלחימה הסתיימה למעשה.
המלחמה הסתיימה ב- 2 בפברואר 1848 עם חתימתה של ה- חוזה גוואדלופה הידאלגו. הסכם זה נתן לארצות הברית את הארץ שכוללת כיום את מדינות קליפורניה, יוטה ונבדה, כמו גם חלקים מאריזונה, ניו מקסיקו, ויומינג וקולורדו. מקסיקו ויתרה גם על כל הזכויות בטקסס. במהלך המלחמה נהרגו בפעולה 1,773 אמריקנים ו -4,152 נפצעו. הדיווחים על נפגעים במקסיקו אינם שלמים, אך ההערכה היא שכ- 25,000 נהרגו או נפצעו בין השנים 1846-1848.